Блог

May 13, 2024

Повторная чувствительность к множеству лекарств

Коммуникационная биология, том 6, номер статьи: 810 (2023) Цитировать эту статью 450 Доступов 1 Подробности о альтметрических показателях Рост заболеваемости бактериальными инфекциями, вызванными множественной лекарственной устойчивостью

Биология связи, том 6, Номер статьи: 810 (2023) Цитировать эту статью

450 доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Рост заболеваемости бактериальными инфекциями, вызванными грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), усилил потребность в новых эффективных методах лечения. Стратегия использования антибиотиков в качестве адъюванта представляет собой более эффективный и экономичный подход к продлению срока службы используемых в настоящее время антибиотиков. Таким образом, мы обнаружили, что препарат против злоупотребления алкоголем дисульфирам (DSF) и его производные являются мощными антибиотическими адъювантами, которые резко усиливают антибактериальную активность карбапенемов и колистина против металло-β-лактамаз Нью-Дели (NDM) и мобилизованной резистентности к колистину (MCR). -экспрессирующие грамотрицательные патогены соответственно. Механистические исследования показывают, что DSF повышает эффективность меропенема за счет специфического ингибирования активности NDM. Более того, сильное усиление воздействия DSF на колистин обусловлено его способностью усугублять мембраноповреждающее действие колистина и нарушать бактериальный метаболизм. Примечательно, что анализы пассажа и конъюгации показывают, что DSF сводит к минимуму развитие и распространение резистентности к меропенему и колистину у клинических патогенов. Наконец, была оценена их синергическая эффективность на животных моделях, и комбинация DSF-колистин/меропенем может эффективно лечить бактериальные инфекции с МЛУ in vivo. В совокупности наши работы демонстрируют, что DSF и его производные являются универсальными и мощными адъювантами колистина и карбапенемов, открывая новые горизонты для лечения трудно поддающихся лечению инфекций.

Появляющиеся детерминанты резистентности, переносимые плазмидами, серьезно поставили под сомнение клиническую эффективность антибиотиков, представляя глобальную угрозу для системы общественного здравоохранения1,2. Поэтому для борьбы с бактериальными инфекциями, вызванными возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ), карбапенемы и колистин рассматриваются как антибиотики последней инстанции3,4. Однако открытие и распространение металло-β-лактамазы 1 (NDM-1) в Нью-Дели в 2009 году и мобилизация гена устойчивости к колистину (mcr-1), кодирующего фосфоэтаноламинтрансферазы, с 2015 года существенно снизили эффективность меропенема и колистина соответственно5,6 . Более того, почти все доступные β-лактамные антибиотики теряют эффективность из-за NDM-1 и других металло-β-лактамаз (MBL). Между тем, переносимый плазмидой мобильный ген устойчивости к колистину mcr-1 и его варианты, от mcr-2 до mcr-10, уже распространились в более чем 40 странах/регионах и вызвали передаваемый механизм устойчивости к колистину7. Более того, открытие и разработка новых эффективных антибиотиков застопорились, что усугубляет кризис лекарственной устойчивости8. Чтобы максимизировать эффективность антибиотиков при минимизации их побочных эффектов и развития резистентности, комбинированная терапия была рекомендована как более безопасная и экономичная альтернатива9. Например, колистин продемонстрировал зависящую от времени синергетическую активность против Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) в сочетании с азтреонамом10, а также синергическое уничтожение грамотрицательных патогенов с МЛУ-резистентностью с рифампицином11,12,13. Тем не менее, комбинация антибиотиков с другими антибиотиками может привести к появлению штаммов бактерий с МЛУ. Напротив, комбинация антибиотиков и неантибиотических соединений, обычно также называемая антибиотиками-адъювантами14, может избежать этого дефекта, одновременно повышая чувствительность устойчивых к лекарствам бактерий к клинически важным антибиотикам9.

Дисульфирам (DSF), отпускаемый по рецепту пероральный препарат, известен как противоалкогольный препарат для лечения хронического алкоголизма15. По данным фармакокинетических исследований, побочные продукты метаболизма ДСФ, такие как диэтилдитиокарбамат (ДДТК) и диэтиламин, накапливают токсичный ацетальдегид при превращении этанола в уксусную кислоту и действуют как ингибиторы альдегиддегидрогеназы16. Кроме того, частично продемонстрированы и другие фармакологические функции DSF, такие как профилактическое и терапевтическое воздействие на ожирение, вызванное диетой17, а также эффект подавления опухолей18. Кроме того, в нескольких исследованиях изучалась прямая антибактериальная активность ДСФ и его метаболитов16. Например, предыдущее исследование показало, что DSF обладает равносильной антибактериальной активностью против Staphylococcus aureus с минимальными ингибирующими концентрациями (МИК) 8–16 мг/л и уничтожает стафилококковые биопленки, а также внутриклеточный S. aureus19. Также было обнаружено, что DSF предотвращает рост оомицета Pythium insidiosum in vitro путем ингибирования активности бактериальной уреазы и альдегиддегидрогеназы20. Тем не менее, усиление действия ДСФ и его метаболитов на существующие антибиотики, особенно на карбапенемы и колистин, все еще плохо изучено.